本報記者陸成寬
(相關(guān)資料圖)
研究發(fā)現(xiàn)，位于金字塔頂端的10%的神經(jīng)干細胞是“勝者”，它們最終產(chǎn)生了30%—40%的大腦神經(jīng)元，而位于金字塔底層的10%的神經(jīng)干細胞只貢獻了1%—2%的神經(jīng)元。
值得一提的是，在發(fā)育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產(chǎn)生子代神經(jīng)元。
1859年，英國生物學(xué)家查爾斯·達爾文系統(tǒng)闡述生物進化理論基礎(chǔ)的生物學(xué)著作《物種起源》在倫敦問世，該書指出，人和動物具有同樣的祖先。書中提出的“物競天擇，適者生存”的觀點也影響至今。
不同生命個體要競爭才能更好地生存立足，細胞之間也不例外，要競爭“上崗”，才能在生物體中謀得“一席之地”。
我國科研人員近日首次證實，在腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細胞之間存在細胞競爭現(xiàn)象。“在大腦發(fā)育過程中，為了爭奪有限的空間、能量和營養(yǎng)，神經(jīng)干細胞會發(fā)生激烈的競爭。最終，競爭優(yōu)勝的細胞會存活下來，而競爭失敗的細胞會被清除。”4月18日，論文通訊作者、中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員吳青峰告訴科技日報記者。
更重要的是，他們還揭秘了腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細胞競爭的正負調(diào)控因子，并第一次在哺乳動物中證明了細胞競爭對組織器官大小的調(diào)控作用。相關(guān)研究成果論文在線發(fā)表于《發(fā)育細胞》雜志。
神經(jīng)干細胞競爭在大腦中上演
早在1975年，西班牙科學(xué)家赫尼斯·莫拉達就在果蠅中發(fā)現(xiàn)了細胞競爭現(xiàn)象。隨后的50年里，科學(xué)家以果蠅為研究對象，逐步揭示了果蠅中細胞競爭的特性、機制和潛在作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，細胞競爭現(xiàn)象在老鼠、獼猴、牛和人類等高等動物中也存在。
事實上，細胞競爭是一種自然選擇機制：淘汰不適應(yīng)環(huán)境的細胞，保留適應(yīng)環(huán)境的優(yōu)勝細胞。
“然而，細胞競爭是否在所有的器官中都存在，還有待研究。特別是在大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)干細胞之間是否存在優(yōu)勝劣汰的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象背后的驅(qū)動機制是什么？此前，科學(xué)家們完全不了解。”吳青峰坦言。
為了搞清楚腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細胞之間是否也存在競爭，吳青峰團隊專門開發(fā)了一種新的嵌合體標(biāo)記與追蹤系統(tǒng)。
利用這一新方法，研究人員在胚胎鼠大腦中誘導(dǎo)出不同的基因嵌合體。
追蹤后，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶不同基因型的神經(jīng)干細胞有著完全不同的命運，甚至“兄弟相煎、骨肉相殘”的戲碼都在上演：有的干細胞發(fā)生了明顯的克隆性擴增，有的干細胞則走向了凋亡，還有一些干細胞被鄰近細胞吞噬。
這些神經(jīng)干細胞的命運為什么會如此不同？
帶著這個疑問，研究人員鑒定出兩個可驅(qū)動神經(jīng)干細胞競爭的關(guān)鍵因子——Axin2和p53。
“我們發(fā)現(xiàn)，Axin2基因缺失的干細胞，在嵌合體環(huán)境中會成為失敗者，面臨被清除的命運；而那些攜帶p53基因突變的干細胞，會顯著擴增，成為‘勝者’?！眳乔喾褰忉?。
10%的干細胞產(chǎn)生超30%的腦神經(jīng)元
作為“幕后推手”，Axin2和p53基因究竟是如何工作的？這引起了科研人員的好奇。
他們進一步解析了神經(jīng)干細胞競爭的空間特性和分子機制?！拔覀儾粌H發(fā)現(xiàn)了大腦中的神經(jīng)干細胞競爭的空間分布規(guī)律，而且發(fā)現(xiàn)Axin2基因可通過調(diào)控p53基因的蛋白穩(wěn)定性影響細胞競爭，但更深入的機制還有待挖掘。”吳青峰解釋道。
由于利用基因嵌合體誘導(dǎo)技術(shù)觀察神經(jīng)干細胞競爭，可能存在一定程度的人為因素，為了更客觀地探究神經(jīng)干細胞的競爭情況，科研人員又進一步探索了天然發(fā)生的內(nèi)源性現(xiàn)象。
在4年多的時間里，科研人員收集了1000多個小鼠大腦，對神經(jīng)干細胞進行了短期和長期克隆分析。“短期克隆分析可以觀察到干細胞之間的競爭狀態(tài)，長期克隆分析可以反映競爭對其子孫后代細胞的影響?！眳乔喾逭f。
研究發(fā)現(xiàn)，位于金字塔頂端的10%的神經(jīng)干細胞是“勝者”，它們最終產(chǎn)生了30%—40%的大腦神經(jīng)元，而位于金字塔底層的10%的神經(jīng)干細胞只貢獻了1%—2%的神經(jīng)元。
值得一提的是，在發(fā)育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產(chǎn)生子代神經(jīng)元。
對此，吳青峰解釋說：“那些位于金字塔頂端的神經(jīng)干細胞的存在可能對腦結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和腦功能的實現(xiàn)具有重要意義，但同時也會帶來隱患。如果這些位于金字塔頂端的神經(jīng)干細胞攜帶了致病突變，其子代神經(jīng)元就會繼承下去，更容易引發(fā)疾病?！?/p>
給神經(jīng)干細胞的競爭能力“打分”
科研人員并沒有就此止步。為了驗證上述研究結(jié)果的可靠性，他們又利用單細胞和群體細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，創(chuàng)建了與細胞表型、細胞基因型和細胞轉(zhuǎn)錄組型相關(guān)的三個數(shù)據(jù)集。
在這三個數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上，科研人員鑒定了細胞競爭的分子特征，并開發(fā)了失敗者特征評分系統(tǒng)，給干細胞“打分”?！暗梅衷礁?，干細胞的競爭能力越弱?！眳乔喾逭f。
基于這個方法體系，科研人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞的評分高低與Axin2水平呈負相關(guān)，而與p53信號通路、壓力響應(yīng)通路、蛋白折疊通路等的激活水平呈正相關(guān)。
“這一結(jié)果表明，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞競爭是存在的，并依賴于競爭調(diào)控因子的表達水平。”吳青峰說，這意味著，競爭調(diào)控因子的內(nèi)在差異性表達引發(fā)了神經(jīng)干細胞之間的競爭，把這些競爭調(diào)控因子的表達調(diào)整到相同的水平，就可以削弱細胞競爭。
當(dāng)研究人員把這兩個競爭調(diào)控因子的表達水平調(diào)整至相同水平時，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，大腦皮層會產(chǎn)生一定程度的擴張，神經(jīng)元數(shù)目也顯著增多?！斑@意味著，細胞競爭對組織器官大小有調(diào)控作用。”吳青峰強調(diào)。
在吳青峰看來，這項研究為探索神經(jīng)細胞之間的競爭打開了新的大門，提供了方法與策略，也為探索腦腫瘤、腦發(fā)育疾病和神經(jīng)元脆弱性的起源提供了新的視角。
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